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一种治疗阿尔茨海默病的新药可能延缓记忆衰退

失智前沿     2018/11/15     2945

  长期以来,寻求治疗阿尔茨海默病的药物之路令人沮丧,但就在7月25日,我们创造了一个充满希望的里程碑。在一次大规模临床试验中,一种药物首次证实能够减少患者大脑中的斑块并减缓痴呆的进展。当然需要进行更广泛的试验以了解新药是否真正有效,但如果在芝加哥国际阿尔茨海默病协会会议(AAIC)上公布的结果得到证实,该药物可能是首个成功改善由阿尔茨海默病所带来的病理变化及症状的药物。

  波士顿布里格姆女子医院(BWH)阿尔茨海默病研究与治疗中心主任雷萨·斯佩林博士说:“这项研究显示你可以通过清除牙菌斑来改变认知。”她并没有参与这项研究。“我不知道我们已经打了一个本垒打。重要的是不要过分总结数据。但要证明一种理念,我觉得这非常令人鼓舞。”

  除了几种能减缓记忆力下降的药物外,目前还没有能有效治疗阿尔茨海默病的方法。全世界约4400万人受该病困扰。据估计,到2050年,这些数字将增加两倍。

  该试验涉及来自美国、欧洲和日本的856名患者,均有认知功能下降的早期症状。他们被诊断出患有轻度认知功能障碍或轻度阿尔茨海默病,并且脑内都有大量淀粉样蛋白聚集。日本卫材公司的首席医疗官林恩·克雷默博士证实,卫材公司同位于马萨诸塞州剑桥市的百健公司共同开发了这个名为BAN2401的药物。

  之前的研究表明,许多其它药物虽成功减少了淀粉样蛋白水平,但并没有缓解记忆力下降或其它认知功能障碍。在7月25日公布的数据中,新药给出了五个剂量,最高剂量是每两周注射10毫克/千克(患者体重)。 与接受安慰剂的患者相比,既降低了脑内的淀粉样蛋白水平,又延缓了认知功能下降。

  在服用最高剂量组的161例患者中,81%显示淀粉样蛋白水平显著下降,即“淀粉样蛋白从阳性转变为阴性”,克雷默博士在接受采访时说,这意味着患者脑内的淀粉样蛋白水平从被认为高到足以与痴呆相关的水平下降到低于痴呆阈值的水平。

  通过一系列的认知功能评估,测试受试者的记忆和技能(如计划和推理),提示高剂量组的各方面表现的下降速度较安慰剂组慢30%。

  斯佩林博士去年曾向卫材公司建议,称淀粉样蛋白的减少是“戏剧性的”,她表示认知结果并没那么重要。不过,她说,“如果对于那些认知功能正常或轻度受损的人而言,如果真的能减缓30%的认知功能下降,那在临床上就很有意义了。

  西奈山阿尔茨海默病研究中心副主任塞缪尔·甘迪博士表示,药物真正有效的表现是必须让患者能够独立活动更长的时间,而无需护理人员帮助他们进行基本的日常活动。但这种实际应用效果并未反映在这次公布的数据中。“我不认为这是一次巨大的飞跃,”他说,“而更像一次令人信服的针头的移动。但目前尚不清楚针头的移动距离是否足以改变人们的生活。”

  克雷默博士表示,患者服用该药后18个月的结果具有统计学意义,在服药约6个月后病情开始出现好转。接受第二高剂量组的253例患者中,他们的淀粉样蛋白水平和认知结果也有相似的趋势。

  早在2017年12月两家公司的报告中显示,通过对12个月试验数据的统计分析,他们预测该药物能延缓痴呆进展的数据没有显著的统计学意义。这意味着该试验没有达到其主要基准,也导致一些专家和投资者对该药物持怀疑态度。尽管阿尔茨海默病协会发表了一份声明并表示结果“不足以明确证明其改善认知功效”,但服药18个月的结果有助于打消之前的疑虑。

  以上结果来自2期临床试验,主要用于测试药物的安全性和有效性,是通常被认为做更广泛研究的3期临床试验的中间步骤。许多药物在2期临床显示出希望,但在第3期临床试验却令人失望。在该试验中,患者被随机分为6组,其中247名患者接受安慰剂注射,而其他5组接受不同剂量的药物。

  一些专家对该试验中使用的特殊评估方法提出疑问。卫材和百健公司使用了这种被称为阿尔茨海默病的综合评估方法(Adcoms)。它同时借鉴了其它三个更成熟的认知评估方法。

  克雷默博士表示,开发Adcoms的目的是使评估工具足够灵敏,可以及时检测到痴呆早期阶段的变化。AAIC会议公布的数据显示,患者在三项测试的两项测试中显示出阳性结果。

  一些阿尔茨海默病的治疗方法会导致严重的副作用,可能导致大脑水肿或出血。据两家公司报道,服用该新药相对是安全的,只有不到10%的人出现类似副作用。

  该药物通过攻击淀粉样蛋白丝发挥作用。在疾病状态下,这些淀粉样蛋白丝最终会粘附在一起形成斑块。该试验的结果为阿尔茨海默病的治疗提供了依据。如果阿尔茨海默病发病较早,治疗最有可能成功,因为大脑在完全痴呆之前的数年甚至数十年就开始恶化。之前许多药物的研发失败的原因之一是研究对象主要是进展性阿尔茨海默病患者,或药物仅在疾病后期作用于淀粉样蛋白,因此收效甚微。

  纵然研究结果令人振奋,但使药物广泛地应用于临床还需要数年时间。卫材董事长兼首席执行官克雷默博士和Ivan Cheung表示,公司最近提交了一份和美国F.D.A.会面的请求,期望进一步了解该药物的审批步骤。“现在讨论这个问题还为时过早,但我们的目标是尽快将BAN2401带给患者和家属,”Cheung先生说。

  F.D.A.通常需要3期临床试验的数据来证明药物安全性和有效性。一位发言人说,该机构还设有药物快速审查的程序,但他拒绝对该药物或阿尔茨海默病药物的审批条件发表评论。

  卫材公司是盐酸多奈哌齐的制造商,盐酸多奈哌齐是少数可帮助减缓早期记忆衰退的药物之一,但仅在6到9个月内有效。百健公司是另一种治疗阿尔茨海默病药物aducanumab的制造商。在一个小的临床1期试验中,该药物在减少淀粉样蛋白和延缓认知功能下降方面显示出可能有一定的应用前景。阿尔茨海默病研究领域都在热切期待aducanumab的两项大型临床试验的结果,预计将于2020年公布。

  甘迪博士说,对aducanumab的前景而言,BAN2401的结果令人鼓舞。因为至少表明有两种化合物能够同时阻止淀粉样蛋白聚集和认知功能下降。七月初,当这两家公司宣布他们将很快从BAN2401试验中获得积极的结果时,两家公司的股价上涨了大约20%。